2008年升級到MotoGP加入Yamaha廠隊。2009年多次與隊友Rossi上演精采的對決，2010年則是繼續效力Fiat Yamaha車隊並是第三年與Rossi同為隊友的關係。拿下2010年MotoGP世界冠軍的Lorenzo在2011年的新賽季將在他的Yamaha M1上掛上1號車牌。Lorenzo雖然盡力與Stoner奮戰，但最後還是以年度排名第二結束2011賽季。2012賽季Lorenzo續留Yamaha車隊來挑戰生涯第二座MotoGP世界冠軍。

2012賽季雖然被同鄉Pedrosa緊咬，但最終還是奪下生涯第二座的MotoGP冠軍，2013賽季仍留在Yamaha廠隊，但隊友是過去和他有番熱戰的Rossi，因此2013賽季Lorenzo要挑戰衛冕將不輕鬆。2013賽季因傷最後衛冕失敗，2014賽季仍留在Yamaha廠隊，但內外強敵環伺，將有場苦戰。